科普 | “我吃下的药物或食物，会影响靶向药的疗效吗？”

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本帖最后由左手曦月右手清阳于 2018-10-9 23:09 编辑

“我吃下的药物或食物，会影响靶向药的疗效吗？”

当然会，仅是改变胃内酸度，就会影响靶向药的吸收！

“我吃下的药物或食物，会影响抗肿瘤靶向药（TKI）的疗效吗？”一直以来，这是萦绕在很多患者和家属心头的疑云。

答案是：当然会。仅仅从改变胃内酸度的角度，你吃下的一餐一饭，喝下的果汁、可乐和茶水，以及胃痛返酸时吞下的抑酸剂，就都可能悄然改变着靶向药与你身体的关系。我们解决“如何延缓耐药”的迷思之前，难道不是应该先学会更加科学地用药吗？

今天这篇文章，将与大家探讨：

1.胃酸与靶向药吸收有什么关系？
2.食物和抑酸药如何影响靶向药的吸收和利用？
3.靶向药和抑酸药能不能同时吃？
4.什么时间服用靶向药最稳妥？
5.传说中的“可乐提升特罗凯吸收”靠谱吗？

需要注意的是，食物与药物的相互作用非常复杂，本文将只探讨胃内酸度与酪氨酸激酶抑制剂溶解度、生物利用度的关系。

“有一种胃药一半的患者都用过”

近年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKIS，大家通常所说的“靶向药”）已经成为肿瘤治疗中令人瞩目的明星，对很多实体肿瘤和血液恶性肿瘤都表现出治疗活性。尤其这些靶向药可以通过口服给药，对于患者简直不能再方便~不过，口服给药也给很多患者悄悄挖了个坑：

由于靶向药可能引起胃肠道不适，20-55%的患者会服用质子泵抑制剂等抑酸药（目前抑制胃酸分泌作用最强的一类药物，这类药物常见的有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等），而这类药物会降低患者胃内的酸度，从而降低某些靶向药物的溶解度、生物利用率和治疗效果。

这一过程发生得如此悄无声息，以至于患者往往毫无察觉，但临床医生却为此颇为头大：质子泵抑制剂的使用太广泛了，要不要停止这种药的使用来使靶向治疗达到最优效果，实在令人进退两难。遗憾的是，目前关于如何在靶向治疗期间合理使用质子泵抑制剂类抑酸药，还没有实用而靠谱的文献（下文会解释为什么）。

目前，美国药监局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）为临床医生提供了指南，建议研究对胃内酸碱环境依赖的药物和抑酸剂之间的药物相互作用（DDI），并在药物说明书中作出说明。但是，很多TKI药物（如阿法替尼、瑞格菲尼、舒尼替尼、曲美替尼等）迄今只进行了基本的临床前药代动力学研究，质子泵抑制剂与这些药物如何在真实的人体内相互作用却仍不清楚。

1.胃酸与靶向药吸收有什么关系？

我们先来回顾一个初中化学常识：
pH<7的时候，溶液呈酸性，pH值越低，意味着酸性越强。盐酸洁厕剂的pH是1-2。
当pH>7的时候，溶液呈碱性，pH值越高，意味着碱性越强。厨房清洁剂的pH是12-13。
当pH=7的时候，溶液为中性。

虽然靶向药的吸收可能受到多种因素的影响，但其中一个重要的因素就是这类药品在不同pH值环境中的溶解度。由于靶向药物本身是弱碱性的，而胃酸则是酸性的（胃液中含有盐酸），所以靶向药物进入胃中后，会受到胃液酸度的影响而在电离和非电离形式之间转化。

在正常的酸性胃内pH值（pH值1-2）范围内时，药物偏向电离态，达到最佳溶解度。因此，在胃内pH值较低时，胃肠道对靶向药的吸收效率最高。但当胃内酸度降低、pH升高时（比如使用质子泵抑制剂时），靶向药就会倾向非电离状态，此时的溶解度和生物利用率都会显著降低。

2.食物和抑酸药如何影响靶向药的吸收和利用？

前面说了，质子泵抑制剂是现在普遍使用的一种高效抑酸剂，通常一天一次给药就足够了。不过，这种药物并不能在一天24小时之内持续地降低胃酸、升高胃内的pH值。它带来的胃酸曲线与药物的起效时间和药力持续时间密不可分。

图片来自Hunfeld NG et al, A comparison of the acid-inhibitory effects of esomeprazole and rabeprazole in relation to pharmacokinetics and CYP2C19 polymorphism. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35(7):810–8.

我们可以看到上图中医学研究者对质子泵抑制剂用药患者胃内pH值的检测曲线，低谷表示pH值低、胃酸强，高峰表示pH值高、胃酸弱。

由于质子泵抑制剂在胃酸中不稳定，所以通常都是做成肠溶片，进入碱性的肠道环境才崩解，因此在刚刚给药后的3-4个小时里，药物还没有完全起效，pH值处于低谷；

药物发挥抑酸作用后，胃内酸度下降，pH值升高，之后经过12-14小时（每日一次给药的药效持续时间），随着药物的清除和代谢，pH值再次下降。

那么问题来了：为什么后面还有一个短暂的pH值高峰呢？这是在夜间，十二指肠的碱性肠液反流入胃，造成的胃液pH值升高。

明白了这个胃内酸度的变化趋势，我们就可以根据质子泵抑制剂、胃内pH值和靶向药物生物利用率的协变规律，来优化我们的给药方案。

此外，食物也会影响很多靶向药的吸收和利用，因为食物会改变胃内的pH值，也可能含有与药物代谢发生相互作用的成分，如含有肝药酶抑制剂的西柚。这就是为什么很多药物都需要空腹服用。易瑞沙（吉非替尼）根据说明书可以空腹也可以与食物同服，但与抑酸剂同服仍会造成生物利用率下降。泰瑞沙（奥希替尼，AZD9291）从说明书看则相当稳定，不仅可以与食物同服，还不会与质子泵抑制剂发生反应。

需要注意是，目前批准上市的几种靶向药都只对生物利用率进行过体外研究，而这些药在体内的溶解度和生物利用率是否与pH值相关是受到很多因素影响的，因此体外研究的结果很可能无法准确预测药物和食物在人体内发生相互作用的真实情况。

3.靶向药和抑酸药能不能同时吃？

那么，质子泵抑制剂和靶向药究竟能不能同时服用呢?其实医学上也没有非常明确的结论。

比如Ter Heine等医药学家认为，如果质子泵抑制剂使用的剂量较小，对靶向药的吸收和疗效就没什么影响（即影响度≤20%），但美国药监局（FDA）却不这么认为。根据FDA评估报告中提供的药代动力学数据，同时服用质子泵抑制剂使得特罗凯的药时曲线下面积（AUC，代表药物的生物利用度）下降了46%，最大药物浓度下降了61%）……基本相当于半片药白吃了。

为什么医学界对此就没有一个统一的观点和建议呢？这是因为不同的质子泵抑制剂与不同靶向药的相互作用非常复杂。

设想一下，根据我们上文说到的胃酸曲线，即使让患者同时服下一种质子泵抑制剂和一种靶向药，没有发现靶向药的溶解和吸收受到影响，也不能说这两种药就是没有相互作用，因为也可能是靶向药在质子泵抑制剂起效前的3-4小时已经开始吸收了（比如舒尼替尼这样溶解度良好的靶向药）。而且，目前批准上市的几种靶向药都只对生物利用率进行过体外研究，而这些药在体内的溶解度和生物利用率是否与pH值相关是受到很多因素影响的，体外研究的结果很可能无法准确预测药物在人体内发生相互作用的真实情况。8 m' H, G$ f' W8 ?

4.靶向药什么时候吃最稳妥？

睡前吃还是早期吃？空腹吃还是饭后吃？如果同期还在服用质子泵抑制剂，和靶向药岔开多久吃才算合适？

虽然不同的质子泵抑制剂和不同靶向药之间的相互作用相当复杂，但我们还是可以摸索出一些相对普适的规律。

比如尽量避免睡前服用靶向药（不服用质子泵抑制剂的患者同样可参考）。由于人体在夜间存在十二指肠胃反流（健康人也会有，只是反流时间一般不超过5分钟），睡眠时会出现胃内pH值的升高，所以如果在晚上睡前空腹将靶向药与质子泵抑制剂同服，就会对一些靶向药的吸收造成显著的影响。对于80岁以上存在胃酸缺乏的老年患者更是如此。

再比如避开食物服用靶向药（说明书有特别说明的除外）。尽管进食后胃酸分泌增加，胃内pH值下降，更有利于某些靶向药的吸收，但临床上依然普遍建议患者在饭前1小时或空腹至少2小时的空腹状态下服用靶向药。一方面是因为食物与药物的相互作用可能很复杂、某些食物或许会升高胃内pH值，所以干脆不要让二者发生接触；另一方面是有些药物在酸性环境下生物利用率会显著升高造成毒性，比如治疗晚期、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌的靶向药帕唑帕尼。当然，也许随着更多的研究开展，这一普遍实践也会遭到挑战。

如果我们试图归纳出一条适用于所有患者的通用规律，而不考虑任何患者的个体差异，或是具体使用哪一种质子泵抑制剂，相对最稳妥的建议应该是在服用质子泵抑制剂之前2小时前服用靶向药。而且，质子泵抑制剂也有肠溶和胃溶两种不同的剂型，考虑到上文提到的延迟起效的时间窗口，应该尽量选择肠溶剂型的质子泵抑制剂，让靶向药的子弹先“飞一会儿”。

5.传说中的“可乐提升特罗凯吸收”靠谱吗？

2016年，荷兰医学家Roelof W . F . vanLeeuwen 等人发表于《临床肿瘤学期刊》的研究发现，如果让服用质子泵抑制剂埃索美拉唑的患者在口服特罗凯（厄洛替尼）的喝下酸性饮料可乐，特罗凯的生物利用率就能提高40%！这是因为酸性强大到可以刷厕所的可乐可以暂时降低胃内的pH值，使特罗凯的吸收绕过质子泵抑制剂的影响。这可真是简单易行的小妙招~要知道，有些用心的患者会对着服用质子泵抑制剂后的胃酸曲线，试图避开pH值升高的时间段来服下靶向药，但如果医生让你一天服用两次抑酸药，你根本找不出这个空档啊~~

那么为什么偏偏是可乐而不是它的兄弟芬达、美年达呢？这是因为可乐的酸性更强，无论可口可乐还是百事可乐，pH值都在2.5左右，与醋和柠檬差不多。

不过要注意的是，没有服用质子泵抑制剂也不存在胃酸缺乏的患者就不用刻意采用这个办法了，一方面，可乐对没有服用抑酸剂患者作用微乎其微，另一方面，其实药物暴露剂量过高的毒副作用也会变强，要知道，对于副作用偏大的特罗凯，每日150毫克（一片）就是最大耐受量了。

参考资料
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9. Ter Heine R, Fanggiday JC, Lankheet NA, Beijnen JH, Van Der Westerlaken MM, Staaks GH, et al. Erlotinib and pantoprazole: a relevant interaction or not? Br J Clin Pharmacol. 2010;70(6):908–11.

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11. van Leeuwen RW, Peric R, Hussaarts KG, Kienhuis E, IJzerman NS, de Bruijn P, et al. Influence of the acidic beverage cola on the absorption of erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2016;34(12):1309–14.