KRAS突变非小细胞肺癌的预后和疗效

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RAS癌基因参予细胞生长和分化的调控，参与多种肿瘤的形成与发展。与人类肿瘤相关的RAS基因有三种，即HRAS、KRAS和NRAS，它们分别定位于11、12、1号染色体，见图1。

KRAS突变已被明确为NSCLC发生的驱动基因，在肺鳞癌中比例极少，在东亚国家肺腺癌中约占8-10%，在欧美国家肺腺癌中约占20-30%。

中国肺腺癌中KRAS突变比例为8.3%，优势人群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。

疾病预后

KRAS突变非小细胞肺癌患者与EGFR/ALK/ROS1突变患者相比，有较短的生存期。而且KRAS突变患者有显著的临床异质性，与KRAS突变亚型无关，与其共存基因突变有关。
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心应用二代测序方法筛选出330例KRAS突变的晚期非小细胞肺癌患者，评估共存的最常见的基因组改变。见图2，TP53、STK11（LKB1）和KEAP1/NFE2L2是最常见的共存基因突变。

STK11（LKB1）或KEAP1/NFE2L2共存突变患者总生存期明显缩短，而TP53共存突变对总生存期没有影响，见图3。多变量分析显示，KEAP1/NFE2L2突变是独立的不良预后预测因子，而TP53或STK11（LKB1）突变与预后无关*。

*STK11（LKB1）突变患者中63%同时也有KEAP1/NFE2L2突变。

临床前研究显示，KEAP1/NFE2L2突变对铂类耐药，导致含铂化疗方案疗效较差。KEAP1/NFE2L2共存突变的KRAS非小细胞肺癌患者对PD1/PD-L1免疫治疗响应也较差。

化疗疗效

荷兰的一个回顾性研究显示，晚期KRAS突变NSCLC一线化疗采用紫杉醇方案的疗效最佳，总有效率50%，联合贝伐单抗时更高达62%，培美曲赛方案的总有效率为21%，吉西他滨方案的总有效率为25%，具体数据见表1。

靶向药疗效

直接并特异性地靶向KRAS突变基因很困难，目前仍然没有治疗KRAS突变NSCLC的有效靶向药物。

■RAS/BRAF抑制剂

BGB-283由百济神州研发的第二代RAF抑制剂，在临床前模型中以及BRAF突变和KRAS/NRAS突变的肿瘤患者身上均显示抗肿瘤活性。
BGB-283在30mg每天一次的剂量下耐受性良好，最常见的1-4级药物相关不良反应（≥10%）：乏力（38.5%）、发声困难（26.0%）、食欲下降（21.9%）、手足综合症（21.9%）、血小板减少（19.8%）、痤疮样皮炎（17.7%）、腹泻（16.7%）、皮疹（16.7%）、恶心（15.6%）、高血压（11.5%）和舌痛症（10.4%）。最常见的3-4级药物相关不良反应（≥2%）：乏力（7.3%）、高血压（6.3%）、血小板减少（6.3%）、发热（3.1%）、低钠血症（2.1%）、贫血（2.1%）、中性粒细胞减少（2.1%）、粒细胞减少性发热（2.1%）、血小板减少（2.1%）、ALT 升高（2.1%）、GGT升高（2.1%）和感染综合征（2.1%）。

3-4级血小板减少通常发生第一个疗程的14天至第二个疗程的第1天，处置方法为停药或者使用糖皮质激素，多数患者需要1到3周恢复到1级。

BGB-283的II期标准剂量确定为30mg每天一次，最大耐受剂量为40mg。
中国一期临床医院：北京肿瘤医院（沈琳、郭军）、中国科学院北京协和医院（潘凌亚）、中国人民解放军第307医院（徐建明）和中山大学肿瘤防治中心（张力）。

历史文章
【AACR 2017】BRAF/KRAS新药 BGB-283

ARS-1620

在细胞模型中，ARS-853能够与结合了GDP的KRAS G12C突变蛋白产生共价作用，让它转变为“失活”的构象。Wellspring Biosciences刘异博士团队在ARS-853的基础上重新设计出ARS-1620，活性提高了10倍。
对于非小细胞肺癌和胰腺导管腺癌的病人来源KRAS突变G12C的肿瘤移植小鼠，ARS-1620有着很好的抑制肿瘤产生效果，并且可以有效抑制下游ERK磷酸化激活通路，激活凋亡，小鼠口服高浓度（1000mg/kg）一周，没有观察到毒性。然而ARS-1620对KRAS突变G12V没有疗效。

■MEK抑制剂

司美替尼（Selumetinib，AZD6244）

三期临床试验SELECT-1共纳入510例KRAS突变晚期NSCLC，按1:1的比例随机分配进入司美替尼（口服75mg 每天二次）+多西他赛组或多西他赛单药组。司美替尼+多西他赛组的总有效率虽然更高（20.1% Vs 13.7%，P=0.05），但中位PFS和OS没有显著性差异（PFS：3.9月Vs 2.8月，OS：8.7月Vs 7.9月），而且3级或以上不良反应比例明显增加（67% Vs 45%）。

KRAS G12C和G12V患者对司美替尼+多西他赛组更敏感，但PFS和OS没有差异。

司美替尼联合AKT抑制剂MK-2206的一期临床试验，13例KRAS突变晚期NSCLC，总有效率23%，3例部分缓解患者的有效持续时间分别为4.1月、15.3月和16.2月。二期剂量定为司美替尼100mg每天一次和MK-2206 135mg每周一次。

BATTLE-2临床试验纳入200例EGFR/ALK阴性晚期NSCLC，其中27%为KRAS突变。分四组：厄洛替尼，厄洛替尼联合MK-2206，司美替尼（100mg每天一次）联合MK-2206（100mg每周一次），索拉非尼。总有效率分别为0%，0%，4%，5%。对于54例KRAS突变，仅1例部分缓解，疾病控制率分别为20%，25%，62%和44%，中位无进展生存期分别为1.8月，1.8月，2.5月和2.5月。

曲美替尼（Trametinib）

二期临床试验（NCT01362296）共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC，按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组（口服2mg每天一次）或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异（ORR：12% Vs 12%，PFS：12周 Vs 11周），曲美替尼组的中位总生存期为8个月，多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。

曲美替尼组的主要不良反应为皮疹（59%）、腹泻（47%）、高血压（34%）、恶心（34%）、呼吸困难（33%）和乏力（26%），3级或以上不良反应（≥5%）为高血压（9%）、皮疹（9%）、虚弱（5%）和腹泻（5%），4例致命性不良反应。多西他赛组最常见3级或以上不良反应为中性粒细胞减少症（35%），没有发生致命性不良反应。

KRAS突变亚型的疗效瀑布图见图5，体外研究显示KRASG12C和G12V更依赖于MEK/ERK信号通路，对MEK抑制剂更敏感，然而在本临床试验中，仅G12V的PFS略占优势，G12C和其它突变亚型的疗效却没有差异。

曲美替尼联合PIK3CA抑制剂Buparlisib（BKM120）治疗RAS突变的晚期实体瘤一期剂量扩展临床试验，其中17例晚期KRAS突变NSCLC，2例部分缓解，总有效率12%。3级或以上不良反应比例65%，主要为肌酸激酶、ALT和AST升高、口腔炎和皮疹。

曲美替尼联合多西他塞或培美曲赛治疗晚期KRAS突变NSCLC的一期临床试验结果见图6。曲美替尼（2mg每天一次）联合多西他塞组，总有效率28%，中位无进展生存期3.4月；曲美替尼（1.5mg每天一次）联合培美曲组，总有效率17%，中位无进展生存期4.0月。

RO4987655（CH4987655）

一期剂量扩展临床试验，RO4987655口服8.5mg每天二次，其中18例KRAS突变NSCLC。2例（11%）部分缓解，其中一名服用RO4987655（5mg每天二次）已经超过56周，见图7。主要3级或以上不良反应为皮肤毒性（皮疹、毛囊炎和皮肤干燥）26%，胃肠道毒性（腹泻、恶心和呕吐）14%，血清磷酸肌酸激酶升高26%，浆液性视网膜脱离和视觉模糊10%，水肿、乏力和黏膜炎13%。

■CDK4/6抑制剂

Abemaciclib（LY2835219）

JPBA一期临床试验，见图7，29例KRAS突变晚期NSCLC，仅1例部分缓解，疾病控制率55%，中位无进展生存期2.8月。3级或以上不良反应主要是白细胞减少（10%）、中性粒细胞减少（10%）、腹泻（5%）和血小板减少（7%）等。

JUNIPER三期临床试验，453例KRAS突变晚期NSCLC按3：2比例随机分入Abemaciclib（200mg 每天二次）组或厄洛替尼组，主要研究终点OS未能达到，但PFS和ORR有改善，具体数据将于2018年公布。

帕博西尼（Palbociclib）

帕博西尼联合PD-0325901（一种MEK抑制剂）的一期临床试验，纳入25例KRAS突变实体瘤，其中17例晚期NSCLC。总有效率4%，疾病控制率72%。常见不良反应为白细胞减少（72%）、贫血（72%）、血小板减少（72%）、中性粒细胞减少（64%）、痤疮样皮疹（64%）、腹泻（52%）、乏力（44%）、下肢水肿（32%）、呕吐（28%）、恶心（28%）、口腔溃疡（24%）、AST升高（20%）、肌酐升高（12%）、鼻衄（12%）和视力模糊（12%）。最大耐受剂量确定为帕博西尼125mg每天一次和PD-0325901 8mg每天二次。

免疫治疗

美国FDA批准上市的PD1/ PD-L1免疫治疗药物一共有五种，PD1抗体包括Opdivo和Keytruda，PD-L1抗体包括Tecentriq、Bavencio和Imfinzi，见表2。