• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

[文献解读]食管癌的异质性与进化

[复制链接]
2352 0 donglei 发表于 2017-3-10 17:17:52 | 查看全部 | 阅读模式 来自: 中国

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy4 F& [) F9 P; q7 w8 n
Cancer Discov. Aug  2015
* r: g9 \5 s) V4 o$ Z
摘要
8 A4 d; f  h, s1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍: O! \8 z# V6 a/ j4 S5 Y; P
2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好
+ ^. K/ g9 R6 X5 c3 d3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
! t$ z! ]1 v3 x; c4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础2 N1 L5 P3 m" M+ x' `5 d
背景
, ~: J% I) R2 p4 H6 q7 R- C1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
3 u4 v2 K/ b3 Q9 J! l1 ?2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药1 v; h/ j) \6 y
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变
, U& Z; K* a3 t" U5 n 图片1.png
5 C- I" [% |* JMulti-tumor regions
; Z: W/ @  N" L方法, l2 c$ W  H$ d8 W+ S
图片2.png # L5 X8 e4 U/ P% \0 ~
结果——体细胞突变的瘤内异质性! H, o( W$ D/ }% q8 `
图片3.png 图片4.png
以EAC005患者为例) ~$ m2 P" O0 c0 {* u
对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类:7 B' c, A. P! X: l; `* ^+ j
1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位( R$ z% H) t& h) q" V
2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中
# `5 F9 E" @& W2 w3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位: ]% p, t/ O8 t/ ]$ E& p, i  F) E
4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
7 i- D5 ?  n% V, l后三类均属heterogenous突变, r; R0 |: D4 f3 C
图片5.png ( R' g$ }5 m. g1 z" r/ B
其余7例患者的进化分析
9 }5 p  c% C" _- w5 B9 v' }4 c 图片6.png ; w+ Q- j7 v: d% t0 V- `  b/ |
异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。9 L# f: i9 L6 K+ c3 a
图片7.png
1 B! J2 ^2 q! ]$ K为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。! i' K3 s# m: _" H  Z9 D/ m
图片8.png
- R$ R' \" Y6 z9 K. U6 `- j结果显示:
* S" D. h9 ]; x  \5 \/ F1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变1 e0 U( \; U& E
2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近
. K3 i* E5 W1 \ 图片9.png
5 G5 z2 |+ j2 v$ B& P; eM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异4 v) R( O- q2 e8 L# m9 Z
1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
; D1 n/ h* Q' _2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
6 q4 P; m+ X9 k! O结果——突变频谱的时空解析+ O% P: v+ _, z; ^
图片10.png 3 {; N0 q( u! e
Trunk代表早期突变;Branch代表晚期突变# e) D( j; _% L: t8 Y, f6 O3 s
结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少8 J5 z. I& v1 [1 g+ y
图片11.png % a9 r2 |/ i' F- G
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多7 J7 l% L1 B2 Y) \3 }5 `* G
图片12.png 3 q( S: `' _" M  i
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
5 [( F" q0 v3 _7 ]) u6 [讨论
5 e( z' V3 Z2 X( H' r1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部4 _( Y1 U( e5 g" E
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件0 r" N+ Y: y0 ^; W
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
& p# |9 @5 M6 ~6 X( R* N0 U" j7 D4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
" d! b9 M/ \% p. n! M  F" z转自吉因加科技微信订阅号8 ~# u1 o0 R# D7 o5 v( e: j# @

20160911-文献3:Cancer Discov-Tracking the genomic evolution of esophageal adeno.pdf

1.44 MB, 下载次数: 278

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表