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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
- \5 a' [# e0 E& G W1 h8 VCancer Discov. Aug 2015
; t. m% T0 c6 j4 j" q( U4 P# s6 C摘要 - G' H Y+ \8 K. h
1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 9 ~0 m% W1 E- p' |+ ^7 I1 z
2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好 9 c' @5 O \. O& ]+ P( W% ~. _
3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
! N+ U* |( _2 q' \4 z# t& O0 t& X1 O' a4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础
0 `& X6 E2 q: K' N% `背景
- ]0 H& M$ V! g0 u9 [1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
, v3 M% g5 x( M s7 V( W3 x2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药
8 t) T- O) j7 B( U+ I3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变
8 _) B+ [; d) X. q3 j; K
% U& I! }/ w9 `Multi-tumor regions
* a/ m% h2 E" M! @( p+ ]3 f方法: g! R/ W0 i( D9 i0 V: ^% V
0 S3 a* N4 s! e7 D, C* [4 _
结果——体细胞突变的瘤内异质性
% M% H: \& q4 U. _& {+ m
以EAC005患者为例 & C. T7 k1 s" }1 `3 q2 [/ Q( u
对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类：
; r8 i. P4 Z5 l8 P8 v1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位 , u2 e X; p* @7 b- G( Q
2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中
' J: o5 q# L) [. ]1 a3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位 ( X! T, K/ v: |4 T
4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位 * c5 G, H6 b# ^* E1 y- v
后三类均属heterogenous突变 ; K, b1 K2 Y8 U- H2 P7 Q: @3 f q
+ |% r1 j7 c: s% L其余7例患者的进化分析
% e) ^1 \7 |9 }2 T2 s# `3 p
- K W2 q x% b% V B
异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。
Z0 F+ m4 k" ^. r5 f6 K1 q
. L& r( ?1 D; m" ~ v' M6 ~为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。
$ s7 S# @- J2 f. e5 G
9 |4 q( P, \/ A, j" l" M( a9 l5 M结果显示：
2 y8 I# o M! }) U( c! M1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变
c: Q- J' M5 m/ S L8 l* W9 e2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近
$ p6 ]2 X# T- L
' [7 H2 N' y6 r' x
M-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
* E) V0 i% I2 s% S, z4 j+ C1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 % y/ W" A1 X0 v; R# N: G
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 - U/ i4 p, f \3 `) U% T6 M7 q
结果——突变频谱的时空解析 / ~' t. G3 d; k8 [4 S
7 q. R5 [+ }1 t: r0 O
Trunk代表早期突变；Branch代表晚期突变 3 r4 {1 V/ V8 A' [3 _
结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少 # ?( j. E" J. d5 p2 W2 u
: [9 c- h' _* Q; \9 ^接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多 : \# O- t v( h9 N& o
; Y/ L/ h% U, V4 M! @, a( _本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 7 j% y; P+ j# j1 v8 M! q& }
讨论
) q' ]3 D; l2 J) l) M1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部 / Y3 v3 R3 y! [2 W
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 5 B7 O+ o7 B* F8 u8 @1 E8 k# S
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点 + [) M# `) u# U* x+ o# F+ u
4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
u4 o2 v$ L& e( m$ d/ t转自吉因加科技微信订阅号4 E: }* Z' N& W) n
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