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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy4 F& [) F9 P; q7 w8 n
Cancer Discov. Aug 2015 * r: g9 \5 s) V4 o$ Z
摘要
8 A4 d; f h, s1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 : O! \8 z# V6 a/ j4 S5 Y; P
2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好
+ ^. K/ g9 R6 X5 c3 d3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
! t$ z! ]1 v3 x; c4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础 2 N1 L5 P3 m" M+ x' `5 d
背景
, ~: J% I) R2 p4 H6 q7 R- C1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
3 u4 v2 K/ b3 Q9 J! l1 ?2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 1 v; h/ j) \6 y
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变
, U& Z; K* a3 t" U5 n
5 C- I" [% |* JMulti-tumor regions
; Z: W/ @ N" L方法, l2 c$ W H$ d8 W+ S
# L5 X8 e4 U/ P% \0 ~
结果——体细胞突变的瘤内异质性! H, o( W$ D/ }% q8 `
以EAC005患者为例 ) ~$ m2 P" O0 c0 {* u
对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类: 7 B' c, A. P! X: l; `* ^+ j
1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位 ( R$ z% H) t& h) q" V
2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中
# `5 F9 E" @& W2 w3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位 : ]% p, t/ O8 t/ ]$ E& p, i F) E
4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
7 i- D5 ? n% V, l后三类均属heterogenous突变 , r; R0 |: D4 f3 C
( R' g$ }5 m. g1 z" r/ B
其余7例患者的进化分析
9 }5 p c% C" _- w5 B9 v' }4 c
; w+ Q- j7 v: d% t0 V- ` b/ |
异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。 9 L# f: i9 L6 K+ c3 a
1 B! J2 ^2 q! ]$ K为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。 ! i' K3 s# m: _" H Z9 D/ m
- R$ R' \" Y6 z9 K. U6 `- j结果显示:
* S" D. h9 ]; x \5 \/ F1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 1 e0 U( \; U& E
2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近
. K3 i* E5 W1 \
5 G5 z2 |+ j2 v$ B& P; eM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异 4 v) R( O- q2 e8 L# m9 Z
1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
; D1 n/ h* Q' _2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。
6 q4 P; m+ X9 k! O结果——突变频谱的时空解析 + O% P: v+ _, z; ^
3 {; N0 q( u! e
Trunk代表早期突变;Branch代表晚期突变 # e) D( j; _% L: t8 Y, f6 O3 s
结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少 8 J5 z. I& v1 [1 g+ y
% a9 r2 |/ i' F- G
接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多 7 J7 l% L1 B2 Y) \3 }5 `* G
3 q( S: `' _" M i
本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。
5 [( F" q0 v3 _7 ]) u6 [讨论
5 e( z' V3 Z2 X( H' r1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部 4 _( Y1 U( e5 g" E
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 0 r" N+ Y: y0 ^; W
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
& p# |9 @5 M6 ~6 X( R* N0 U" j7 D4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
" d! b9 M/ \% p. n! M F" z转自吉因加科技微信订阅号8 ~# u1 o0 R# D7 o5 v( e: j# @
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