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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
. X0 u* ~0 q: S9 b, R9 l0 sCancer Discov. Aug 2015 / f, F# X9 }# w
摘要 5 x ]1 G8 @) f, g. ~3 h$ L
1.文章展示了食管腺癌(EAC)的进化频谱,表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 6 u0 m. I' Y1 ^6 w# h3 ~7 P
2.阐明异质程度与新辅助治疗(NAC)疗效的相关性:异质性低的宿主,NAC疗效更好
' e, C- J2 `, Z3.多部位测序(M-seq)显示:CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少;含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变
) l- F C: q( d# U0 ]4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件,会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增,为未来的治疗方案提供理论基础
( ?* i$ P& i2 K背景 % X% c5 g* j4 w" R
1.食管癌预后不良,过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升 }4 W* O0 Q6 R& ]/ j! B9 r8 Z
2.手术前NAC治疗能够改善患者预后,但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 5 k, T% M- W$ C- f+ A
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析,可以区分存在于所有部位的早期突变
* t' M: T# F2 e
, a; s- t9 b" X) wMulti-tumor regions $ P/ h; W7 ^; W0 P
方法
* h: p N" V. S$ ^8 l$ [ S. l
D% i. t+ F4 v6 { _# L结果——体细胞突变的瘤内异质性6 X1 t7 X' _$ j' H4 V9 M+ |( {
以EAC005患者为例 0 W2 O0 U3 T" a5 r* d, W; B
对NAC前后的突变频谱进行进化分析(parsimony ratchet method),可将突变分为四类:
) \7 j# M8 J8 y( @' U) ~; B1.主干(蓝色,ubiquitous)突变:存在于肿瘤组织的所有部位
# r8 B7 `$ Z& T2.共享(橙色)突变:存在于1个以上的部位中 . ~9 I+ I2 a4 U6 v' T$ j, v
3.NAC前的独有(红色)突变:仅存在NAC前的1个部位 8 f V7 @& b8 J8 I8 B4 d
4.NAC后的独有(绿色)突变:仅存在NAC后的1个部位
: Z. W9 f6 m9 V9 y后三类均属heterogenous突变 # L7 Z; w: P Q3 y% ^ q* L
: @* j6 l7 N( [& {其余7例患者的进化分析 " S* [& T q* h$ y( d1 N, k- k* _. M
# t* ]- J' ]5 Q/ u/ O* f异质程度与新辅助治疗(NAC)的疗效相关:化疗前异质性越低的宿主,NAC疗效越好。 0 \/ n$ }% Z1 a1 @6 s6 z
6 A: \9 t$ H- w+ r- b( q% C
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs,作者整合了三个变量(拷贝数,VAF和肿瘤负荷)来计算Cancer Cell Fraction (CCF),并且将SNV进行聚类。 6 {& C* k1 K" [3 n
0 I+ L# Q2 T# y! d, m5 g
结果显示:
, j% N. `2 \3 w4 z& Y" L4 D) [1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱,因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF,如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 " r: j( F) A6 ^/ b1 w; n
2.通过不同部位的共享突变位点个数,可以判断部位间的空间距离,如EAC001患者的R2离R1比R4更近 ; y; B c$ Z* t6 P; C
! l# R) g$ R) L- D3 CM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
2 _7 c# P3 l! A. f e. Q; w9 y+ t1.超过40%的变异来自于扩增(A),说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件 + Q6 j6 s8 [: h B- Q: |
2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对,发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 $ G& Q; g7 o3 j; ^* E0 b' l
结果——突变频谱的时空解析 5 Y8 z+ i* U( [# a) _
8 V* W0 d v' s6 DTrunk代表早期突变;Branch代表晚期突变 8 L W- g2 x; D4 Z3 I p# |8 P4 C
结果显示: T>G突变随着肿瘤进化显著减少 0 @# e: ]+ i& K; q
2 u2 G; L* d' r接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签, C>A突变增多 M# p( V, s- {3 ?6 W
' w. n6 |2 R5 P& N4 w本文从时间(新辅助前后)和空间(多部位测序)两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 / T [. I: d; ]$ |: y7 L1 D
讨论
# @- i6 S% m# @- q1 c6 q1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变,但仍然只检到肿瘤的局部 ' T/ B% F( L8 b( ^: l+ v
2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件 / `8 K* b; s; a4 l( p. H* `
3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰,但有可能成为新药物靶点
+ h# O. O4 R2 v4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系,用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响
1 M( e3 h- Q" ~& j转自吉因加科技微信订阅号0 F" {; C- t* d) ]" V7 [) T
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