EXTENTORCH研究：最亲民的小细胞肺癌免疫治疗研究

小细胞肺癌约占肺癌的15%左右[1-2]，是肺癌中恶性程度高、侵袭性强的一类亚型。与发病率更高的非小细胞肺癌相比，小细胞肺癌进展速度快、治疗难度大、预后差，这些因素共同导致了小细胞肺癌极其难以治疗的特性。

小细胞肺癌，难在哪里？

进展速度快：小细胞肺癌癌细胞分裂异常迅速，倍增时间短，侵袭性强。这意味着肿瘤在短时间内就能迅速生长并扩散到周围组织和器官，使得患者在确诊时往往已经处于晚期，错过了最佳治疗时机。此外，小细胞肺癌癌细胞容易通过血液和淋巴系统进行远处转移，常见转移部位包括大脑、肝脏、骨骼和肾上腺，这进一步加剧了治疗的复杂性和难度[3]。

治疗难度大：尽管小细胞肺癌对化疗和放疗初期敏感，多数患者在初次治疗后可以快速获得临床缓解，但这种缓解往往不持久，多数患者会出现复发和耐药。耐药性的出现大大限制了治疗效果，使得二线及以上的治疗方案疗效有限。耐药机制复杂，包括肿瘤细胞内药物代谢途径的变化、药物外排泵的表达增加、肿瘤微环境的改变等，这些都为治疗带来了巨大的挑战。随着疾病的进展，可用的治疗选项逐渐减少，给患者带来了极大的身心负担。

预后差：小细胞肺癌患者的存活率相比其他类型的肺癌来说普遍较低。即便是接受了标准的一线治疗，局限期小细胞肺癌患者的中位生存期也仅有15～20个月，而广泛期小细胞肺癌患者的中位生存期更是只有8～10个月[4]。这些统计数据表明，能够达到3年生存的患者比例极低，而存活至5年的患者则更为稀少。

面对这样的困境，我们不禁要问：难道小细胞肺癌真的无药可救了吗？

图片来源：摄图网

国产免疫药，疗效确切，PFS、OS获益双保险！

所幸，随着医学的进步，以免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）为代表的免疫治疗“强势破局”，目前免疫联合传统化疗的治疗方案，已成为治疗广泛期小细胞肺癌的一线治疗优选[5]。这其中不乏国产免疫药物，无论是疗效还是安全性上都已可媲美进口免疫药物，而且还有个更大的优势是，价格亲民。

好消息！2024年6月4日，一款国产PD-1抑制剂——特瑞普利单抗，获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于广泛期小细胞肺癌一线治疗[6]。

特瑞普利单抗本次获批广泛期小细胞肺癌适应症是基于EXTENTORCH研究的成功。与国内外大部分临床研究通常只将OS设为主要研究终点相较，双主要研究终点设计能够更全面地评估免疫药物在小细胞肺癌治疗中的效果，并且显著提升了统计学上的严谨性。EXTENTORCH研究正是在这种高标准下完成了挑战，使特瑞普利单抗成为全球首个在小细胞肺癌一线治疗Ⅲ期研究中取得PFS和OS预设双主要研究终点阳性结果的PD-1抑制剂。

总生存期（OS）：作为衡量肿瘤治疗效果的核心指标，能够直接体现患者经过治疗后能活多久，是目前大多数临床研究将OS列为主要终点的原因。

无进展生存期（PFS）：作为衡量患者生活质量的重要指标，它衡量的是从治疗开始到疾病出现进展或患者死亡的时间，反映了治疗期间疾病状态的稳定性以及对患者日常生活的影响。PFS的延长意味着，患者会有更好的身体/精神状态和更平和的心态去面对接下来的各种挑战！

在PFS方面，中位随访11.8个月，与单纯化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组的中位PFS获得改善（5.8 vs. 5.6个月，HR 0.667，P = 0.0002）；前者1年PFS率更高（18.1% vs. 4.9%），较单纯化疗组提升至近4倍，意味着近1/5的患者在1年内疾病无进展。

此外，单纯化疗组有更多患者在肿瘤进展后接受了后续抗肿瘤治疗，59.4%的患者接受了>3线治疗，且25.6%的患者接受了PD-(L)1抑制剂治疗。在这种特殊的背景下，特瑞普利单抗联合化疗组相比单纯化疗组的OS依然获得了明显改善（14.6个月vs 13.3个月，HR=0.798，P = 0.0327），且1年OS率相较单纯化疗组显著提高(63.1%vs.54.9%)[9]。虽然从最终数值来看差距似乎不大，但应当考虑到单纯化疗组接受后续治疗比例更多从而缩小了两组OS差距，侧面反映出了特瑞普利单抗在小细胞肺癌领域令人满意的疗效实力。

凭借着达到PFS和OS双终点这样的亮眼表现，证实了特瑞普利单抗联合化疗方案确实能够有效提高广泛期小细胞肺癌患者的预后，这为患者选择治疗方案提供了更多选择和方向。

此外，在临床试验中，特瑞普利单抗与化疗联用也展现出良好的安全特性。特瑞普利单抗联合化疗组和单纯化疗组在任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAE）、≥3级TEAE、导致死亡的TEAE发生率均相似，免疫相关不良事件（irAEs）的发生率为28.8%，≥3级irAEs为9.9%。在中位随访13.7个月的时间中，未发生新的安全性信号[9]。但值得一提的是，如果在用药过程中发现任何不良反应，应及时寻求医生帮助以确保妥善处理。

国产免疫药，国际品质，亲民价格，极高性价比！

2023年10月27日，特瑞普利单抗历经严苛的审查程序，成为全球首个获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市的中国自主研发和生产的创新生物药[7]，这标志着特瑞普利单抗具备国际一流的品质与安全标准。

作为我国自主创新研发、本土生产的典范，特瑞普利单抗在保证高质量的同时，还凭借其相对亲民的价格策略，极大地提高了药物的可及性。与其他已获批广泛期小细胞肺癌适应证免疫药物高达数万元的费用相比，每个治疗周期仅需数千元的特瑞普利单抗让更多国内患者能够享受到创新药物所带来的价格红利。

此外，特瑞普利单抗晚期一线NSCLC适应症也纳入2024新版国家医保药品目录，并于2024年1月2日正式获批中国首个NSCLC围术期免疫治疗适应症，近期又获批了一线治疗广泛期小细胞肺癌适应症，可以说特瑞普利单抗在肺癌领域全程全人群布局。

未来，随着特瑞普利单抗小细胞肺癌适应证进入医保，将进一步减轻患者的经济负担，让更多患者受益。

专家寄语

在过去30年里，广泛期小细胞肺癌的治疗主要依赖于依托泊苷联合铂类化疗，但这种方法的疗效有限，仅能将患者的生存期延长约10个月，并且伴随严重的副作用，严重影响患者生活质量。免疫检查点抑制剂的出现为这一领域带来了新的希望。

2023年ESMO大会上公布的EXTENTORCH研究显示，特瑞普利单抗联合化疗显著延长了广泛期小细胞肺癌患者的PFS和OS，成为首个在这一关键研究中实现PFS和OS双主要研究终点阳性结果的PD-1抑制剂！[8]1年OS率达63.1%，不仅延长了患者的生命，还提高了他们的生活质量。

基于EXTENTORCH研究的数据，特瑞普利单抗联合化疗方案已获得《CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2024版)》的III级推荐和《CSCO免疫检查点抑制剂应用指南(2024版)》的II级推荐。特瑞普利单抗作为我国自主研发的创新药物，不仅治疗效果显著，而且在药物经济性和可及性方面具有明显优势，首次治疗费用为2438元，大幅降低了治疗成本，使得更多经济条件有限的患者能够接受免疫治疗。

随着医学研究的不断进展，小细胞肺癌的治疗方案已经发生了巨大变化。每一次的进步，像是OS、PFS的延长，都代表着我们在对抗癌症的这条路上取得的重要里程碑。相信未来随着免疫治疗在小细胞肺癌领域的深入研究和应用，将会有更多创新药物和治疗策略问世，惠及更多患者，实现高质量的长生存。

专家简介

参考文献

[1]崔晓霞,宋鹏,张力. 小细胞肺癌诊疗新进展. 中国肺癌杂志，2019,22(6) :355-362.

[2]Cui X, Song P, Zhang L. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2019;22(6):355-362.

[3]Bernhardt EB, Jalal SI. Small Cell Lung Cancer. Cancer Treat Res. 2016;170:301-322.
[4]Hermes A, et al. J Clin Oncol. 2008 Sep 10;26(26):4261-7.

[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南. 小细胞肺癌.

[6]国家药品监督管理局官网

[7]国产创新药特瑞普利单抗获得美国FDA批准上市晚期鼻咽癌全线治疗——人民政协网

[8]https://m.21jingji.com/timeline/5ac39fa67acac020bfec6b9746a5ea91.html

[9]Cheng Y， et al. EXTENTORCH: A randomized， phase III trial of toripalimab versus placebo， in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer （ES-SCLC）. 2023 ESMO. LBA93.

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