肺癌可用靶点——Claudin18.2

一、靶点介绍

% m9 ]2 f7 o$ P) h; A' mClaudin 18.2（CLDN18.2）是Claudin家族的一员，属于紧密连接蛋白家族，控制细胞层之间的分子流动。[1]CLDN-18表达得到的蛋白经过剪切修饰后产生2种亚型---Claudin 18.1和Claudin 18.2。它们均由261个氨基酸组成和四个跨膜结构域，具有高度同源性，但在胞外区的抗原识别表位存在差异。
6 h& _! s1 W  |6 @6 J2 O% \; H

图1 靶点机制[2]

6 n( x- z+ f  Z9 @. d$ ^

二、可用药物

1.单抗类药物
, u+ q: r" y( p- d' e- p
2 ]8 O1 j0 Y) `3 p0 y, E在2016年的美国临床肿瘤学会上，药物zolbetuximab（IMAB362，claudixmab)的出现，使得针对Claudin 18.2的抗体药物首次走入人们的视野中，而该药物的胃癌临床Ⅱ期数据中，生存期比标准化疗延长了近4个月（13.2对8.4个月），这也更加证实了将Claudin 18.2作为胃癌治疗靶点的可行性。
% {8 Z6 A8 l% @3 n
临床Ⅱ期研究探索了IMAB362对54例晚期胃癌患者的作用和安全性。同时临床Ⅱ期也探索了IMAB362和化疗用药联合使用的效果。通过对病人肿瘤表面特征分子检测，筛选出 Claudin 18.2阳性而HER-2阴性的患者进入临床。联合用药组的OS获益达到了13.2个月，而单用卡培他滨组仅有8.4个月，客观缓解率明显得到提高。[3]
9 d+ x& g% k9 k. k0 h
2.抗体偶联药物( antibody-drug conjugate，ADC类药物)

以Claudin 18.2为靶点 ADC 类药物ASKB589注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中安全性、耐受性和有效性的II期临床研究正在进行；此外，康诺亚生物 CMG901、石药集团SYSA1801注射液均有I期临床研究在研或在审批中，均为Claudin 18.2偶联MMAE的ADC药物。[4]

图2 抗Claudin 18.2抗体药物研发进展[3]

% U% s! Q( H& _( c3.CAR-T细胞治疗

近年来CAR-T在晚期实体瘤中的疗效有所突破，Claudin 18.2高特异性表达方式使其成为CAR-T治疗的理想靶点，CAR-Claudin 18.2 T细胞治疗有望改善CAR-T在实体瘤治疗中的处境。此CAR-T对靶器官造成的损伤以及其他不良反应缺乏数据。有其它正在开展的临床研究主要针 对晚期实体瘤，涵盖不能手术患者，弥补前期不足。CAR-Claudin 18.2 T在多线后晚期实体瘤的疗效，不良反应中尤其是细胞因子风暴的发生几率和防控措施的探索值得期待。[5]

三、参考文献

[1]Qian Niu,Jiamin Liu,Xiaoxiao Luo,Beibei Su,Xianglin Yuan.Future of targeted therapy for gastrointestinal cancer:Claudin 18.2[J].Oncology and Translational Medicine,2021,7(03):102-107. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... N73xOIzQ9lNQA3nTKJZ
3 Q: M& T/ }; z8 Z+ e) i; @8 ?) x[2]Lyons TG, Ku GY. Systemic therapy for esophagogastric cancer: targeted therapies. Chin Clin Oncol. 2017 Oct;6(5):48. doi: 10.21037/cco.2017.07.02. PMID: 29129088. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29129088/
" ]& a- u6 U& {[3]魏振华. 针对肿瘤特异性抗原CLDN18.2的抗体开发[D].北京化工大学,2021.DOI:10.26939/d.cnki.gbhgu.2021.001349. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... ZuEVJeK_rkX3K48Macd
9 j+ T- R; W5 C! F/ r% ^! Z7 L) n[4]2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述
[5]种晓艺,蔡洁媛,张小田.CLDN18.2在胃癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(08):420-425. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... BNqX1uvpSrU53SlQHNf