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[基础知识] 肺癌可用靶点——CDK4/6

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769 2 小方 发表于 2022-5-24 11:26:20 |

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本帖最后由 小方 于 2022-5-31 11:12 编辑 8 n& j" a* J2 x  L* W$ ^0 w/ a
% o6 h# j( i# c" ~+ F* b
一、靶点介绍
- E* T3 l, ?/ f$ P7 z7 M; n$ t: s
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6 (Cyclin-dependent kinase 4/6,CDK4/6) 作为有丝分裂过程重要调节因子之一,广泛地参与到细胞的衰老、凋亡、组蛋白调控等过程,并且与多种癌症的发生发展密切相关。在临床中,CDK4/6抑制剂与内分泌的联合应用日趋成熟,其联合模式主要集中在阻断细胞周期蛋白D-CDK4/6信号的上游,即阻断雌激素受体通路。

2条精彩回复,最后回复于 2022-5-24 11:29

小方  版主 发表于 2022-5-24 11:28:45 | 显示全部楼层 来自: 吉林四平
本帖最后由 小方 于 2022-5-31 14:29 编辑
) c' [9 ]( I1 i% v: R: f9 w, }; z0 w( i% s4 P5 ]" k; U
二、可用药物

# s9 |& [, ]/ l! V/ F& o/ K人工合成抑制剂帕博西尼(PD0332991)、瑞博西尼(LEE011)和阿贝西利(LY2835219)是目前美国FDA已经批准的3种CDK4/6抑制剂。
3 j) r4 U5 A4 J1 k+ ]( c
  v- E0 B0 H% E# B5 J, D/ W20 世纪 90 年代初,CDK广谱抑制剂(如Flavopiridol和Dinaciclibe)的临床疗效欠佳,科学家们便开始着重开发特异性的CDK4/6抑制剂。Pfizer公司开发了口服抑制剂PD0332991,即帕博西尼。该抑制剂通过G1期阻滞、pRb的去磷酸化以及减少E2F基因表达抑制肿瘤。
1 p5 n0 v; C9 k& L! M: ]( o' O. B* I$ U
6 f5 N0 s3 ?5 U) S" s+ Q% T/ A瑞博西尼(Ribociclib)在表达功能性pRB蛋白的HR+/HER2–转移性乳腺癌中具有抗增殖的能力。三期临床试验MONALEESA-2证明Ribociclib与来曲唑相结合治疗HR+/HER2–晚期乳腺癌可以有效地提高无进展生存期(Progression-free survival,PFS),且该疗法目前已被美国FDA批准为一线疗法。
+ b: ]) u7 P. w4 q" t1 N4 y! H: v- b" |+ p% f* N% B. r
阿贝西利(Abemaciclib)结合内分泌治疗在HR+/HER2–转移性乳腺癌中的临床研究中已经进展到了三期 (NCT03155997)。最近的研究表明,Abemaciclib通过激活HIPPO信号通路诱导心肌细胞的凋亡和抑制细胞增殖,这解释了该抑制剂引发心脏副作用的分子机制,为临床上降低药物副作用提供基础。[1]- s  v( e4 d( E3 X+ B
. W2 X  i+ C, g: w; i: r/ O4 t2 v+ v
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图1 CDK4/6抑制剂的耐药机制[2]

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小方  版主 发表于 2022-5-24 11:29:24 | 显示全部楼层 来自: 吉林四平
三、参考文献
0 T, ~" h* P  }5 Z% b2 V
[1]刘子齐,左涛,徐锋,徐平.CDK4/6信号通路靶向治疗剂在癌症治疗中的研究进展[J].生物工程学报,2021,37(07):2232-2239.DOI:10.13345/j.cjb.200455. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... 2kMJdUjdCa4V0koSdDo1 {9 B( k: T. E) }
[2]柳叶,陈雪松.CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2022,30(07):1315-1321. http://kns-cnki-net-443.webvpn.y ... mnJrk7wgH0j1mfPOzDq

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