(转)抗癌药物数据评测（易瑞沙 特罗凯 凯美纳）
抗癌药物数据评测（易瑞沙 特罗凯 凯美纳）1基本信息晚期病人难以手术，而放疗不能完全控制肿瘤的增长，多数只能是延长患者的生存期，缓解症状。化疗的不良反应限制了临床应用，而且达不到根治的目的。分子靶向药物对于肺癌的治疗有一定的疗效，且毒性和不良反应相对较小，综合来看是一种比较有前景的治疗。癌细胞目前已知有3个分子靶点，研究最多的是表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，一旦与表皮生长因子（EGF）组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。酪氨酸激酶抑制剂一部分属于小分子的喹唑啉类衍生物，通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点(如图1)，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，抑制EGFR激活，从而抑制细胞周期进程，加速细胞凋亡，抑制血管生成，抑制肿瘤浸润和转移。上一段没看懂？没关系，郝教授来给你解释:到了晚期的病人，化疗基本已经对肿瘤起不到控制作用，然而分子靶向药物则对肺癌的治疗有着相对好的效果。并且它们的副作用都相对的小，是目前对患者比较好的治疗方式。说穿了，分子靶向药物就是有针对性的对你肿瘤所在的位置进行治疗而把其他副作用减到更小的药品。http://img02.j1.com/images/activity/sypc/fzbx.gif
癌细胞有3位置被大家发现了，研究最多的是表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR本身具有酪氨酸激酶活性，一旦与表皮生长因子（EGF）组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。酪氨酸激酶抑制剂一部分属于小分子的喹唑啉类衍生物，通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点。
（图1）http://img02.j1.com/images/activity/sypc/sypic_01.jpg
表皮生长因子受体存在于许多恶性肿瘤之中，如果非小细胞肺癌病人癌细胞的表皮生长因子受体发生突变，就可以试用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗。现在临床使用更多、更具代表性的是易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）和凯美纳（埃克替尼）。表皮生长因子受体没有突变的病人，用酪氨酸激酶抑制剂无效。因此，医生在决定病人是否用药前，必须先给病人化验肿瘤的表皮生长因子受体是否有突变。作为患者，在确定EGFR阳性的情况下应当如何选择EGFR抑制剂药物呢？他们之间有何区别？在这里对常见的特罗凯（厄洛替尼）、易瑞沙（吉非替尼）、凯美纳（埃克替尼）做个简单的比较和分析。上一段没看懂？没关系，郝教授来给你解释:你别看写了一大堆看也看不懂的专业术语。 其实，简单的说，癌细胞最可怕的就是继续分裂，导致扩散，所以抑制癌细胞的分裂是治疗的关键。经过多年的研究，科学家们发现，癌细胞中存在一种表皮生长因子，这种生长因子一旦和一种叫表皮生长因子受体的物质结合，就会促进细胞分裂，癌细胞就会加速生长。表皮生长因子就好比一把锁，表皮生长因子受体就好比钥匙，二者结合，就能起到细胞分裂的作用。科学家们研究出一种药物，具备更强的同表皮生长因子结合的能力，也就是相当于找到了另一把钥匙同锁结合，但这个结合是不能促进癌细胞生长的。用专业的话说，这种物质叫做喹唑啉。靶向药物与普通肿瘤化疗药的区别就是在针对性上。普通化疗药物往往对细胞没有选择性，在杀死肿瘤细胞的同时也在杀灭正常细胞，所以会出现脱发、指甲脱落等不良反应；而靶向药物能专门针对肿瘤细胞，对正常细胞几乎无作用，所以治疗效果和安全性要高的多。到目前为止我们通常见的此类药品主要有三种吉非替尼（易瑞沙），盐酸厄洛替尼（特罗凯），盐酸埃克替尼（凯美纳）。这些药品的区别在哪，具体数值（价格，厂家，使用人群等） 这个就不多做解释了。请参照（表1）
（表1：三种药物的基本信息对比）
通用名称吉非替尼
(Gefitinib)盐酸厄洛替尼
(Erlotinib)盐酸埃克替尼
(Icotinib)
商品名易瑞沙特罗凯凯美纳
厂家阿斯利康罗氏浙江贝达药业
上市时间2003年2004年2011年
适应人群适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。
女性、非吸烟者、腺癌、亚裔NSCLC患者服用疗效较好。有多年吸烟史的低分化肺鳞癌患者服用疗效较好。非鳞癌患者疗效优于鳞癌患者
用法用量250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服150mg/日，在进食前1小时或进食后2小时服用125mg（1片）,一日三次。口服，空腹或与食物同服
不良反应皮疹（39.5%）、腹泻（18.5%）和氨基转移酶升高（8.0%）皮疹和腹泻（分别为49%和20%）最常见的为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒）
月治疗费用（万）1.521.1
享受慈善费用（万）9127
2不良反应
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂的毒副作用一般较轻。最常见的是皮肤反应，皮疹、搔痒、皮肤干燥及痤疮等，此外还有腹泻。酪氨酸激酶抑制剂的不良反应发生率在50%以上，但3级不良反应发生率为2%-10%。较少见的不良发应是严重的间质性肺炎，发生率1%，要特别重视，处理不当或未予正确处置，可能导致死亡。上一段没看懂？没关系，郝教授来给你解释:关于不良反应，也是大家比较重视的一点。大家肯定希望对于自己吃下去的药有个知根知底的了解。吃这种分子靶向药物其实对身体的副作用还是比较小的。最常见的是皮肤反应，皮疹、搔痒、皮肤干燥及痤疮等，此外还有腹泻。药物的不良反应发生率在50%以上，但过敏反应和遗传发生率为2%-10%。较少见的不良发应是严重的间质性肺炎，发生率1%，要特别重视，处理不当或未予正确处置，可能导致死亡。也许有人会被这1%的可能死亡率给吓住，但谁又能保证其他的治疗方式能比这个高的呢。俗话说，人倒霉起来喝水还塞牙缝呢。http://img02.j1.com/images/activity/sypc/blfy.gif
3耐药性
分子靶向药物都有有效期限，用药一定时间后（一般是8 -12个月）会出现耐药，导致继续使用药物无治疗效果。因此，EGFR-TKI耐药是一个非常棘手的，也迫切需要解决的临床问题。随着研究的深入，EGFR-TKI耐药的分子机制逐渐清晰，越来越多的针对肿瘤耐药机制或作用于其他相关信号通路的靶向药物逐渐进入临床。被称为EGFR-TKI第一耐药机制的T790M突变耐药研究甚多，2014年的ASCO会议也发表了针对T790M突变耐药药物AZD9291、CO-1686的研究成果，这些药物预计在2016年可以上市。上一段没看懂？没关系，郝教授来给你解释:还有，耐药性也是不可不了解的一点，人对一种药物使用久了都会产生抗药性，就像天天打孩子，一开始很疼，久而久之也就不疼了。你的细胞也是如此，所以药物呢，在8-12个月也会出现耐药性，产生药物治疗无效的结果。所以这个问题也必须得尽快解决。随着研究的深入，更多的分子靶向药物进入临床，被称为靶向药物第一耐药机制的T90M，其实就是说为什么会产生耐药性。针对这个，在2014年的ASCO会议也发表了两种新药AZD9291、CO-1686的研究成果，这些药物预计在2016年可以上市。
4靶向治疗效果比较
（表2：三种药物的分子式对比分析）http://img02.j1.com/images/activity/sypc/fzs.gif
三药均有相同的喹唑啉母环，吉非替尼的侧链是不对称，但厄洛替尼的侧链是镜像对称的结构，这些结构上的细微差异可以导致两个药物在血浆内，肿瘤内的分布，代谢，体外活性，毒性等方面有所不同。吉非替尼的3氯，4-氟苯基-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)部分可以质子化，并与天冬氨酸发生相互作用（质子化可以提高组织的穿透性）。而厄洛替尼的炔烃基和甲氧基侧链是非结合性的，主要存在于溶质中。因此吉非替尼表现出更强的亲脂性，易浓聚至肿瘤组织（包括脑转移灶），具有更强的靶向性。埃克替尼与厄洛替尼的差别仅在侧链的开环与闭环。上一段没看懂？没关系，郝教授来给你解释:看不懂吧，别着急，简单给你解释一下。红色圈内的，叫喹唑啉母环（不认识也无所谓，反正就是2个六边形），好比一颗炸弹的核心，大家看3种药物都是一样的，也就是说，不管什么炸弹，核心都是TNT，最终是TNT起到了作用，把癌细胞炸死。但是右侧就有了很大的不同，化学上讲叫"侧链"，"侧链"的主要作用是对目标的找寻和吸附能力。大家看，吉非替尼的侧链是一长一短；厄洛替尼的侧链是一样长的，而且上下都一样；埃克替尼的右侧侧链是一个闭环。正是这点区别，决定了3种药物的靶向区别。吉非替尼的3氯，4-氟苯基-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)（也就是右侧部分）部分可以质子化，也就是说，更容易抓获一个氢离子，带正电，并更容易同另一个质子结合，在药理作用上，是与天冬氨酸（主要负责运输，相当于体内的运输大队长）发生相互作用（质子化可以提高组织的穿透性）。而厄洛替尼的炔烃基和甲氧基侧链是非结合性的，主要存在于溶质中。因此吉非替尼表现出更强的亲脂性，易浓聚至肿瘤组织（包括脑转移灶），具有更强的靶向性。埃克替尼与厄洛替尼的差别仅在侧链的开环与闭环。
5药物代谢动力学
吉非替尼和厄洛替尼消除半衰期（吉非替尼 48h vs. 特厄洛替尼 36h）要比埃克替尼(6h)长很多，这也就是为什么吉非替尼和厄洛替尼每日只需服药一次，而埃克替尼需要每天服药三次的原因。有研究表明，吸烟对于吉非替尼的体内代谢没有影响，而吸烟会加快服用厄洛替尼的患者的体内代谢。厄洛替尼空腹口服生物利用度为60%，当与食物同时服用时，厄洛替尼的生物利用度几乎达到100%，增强了药物的副作用。因此，厄洛替尼应该至少餐前一小时或餐后两小时服用。相反，食物不影响吉非替尼的吸收，总体平均生物利用度约为59%。 三者均主要是通过CYP3A4代谢。同步使用这三个药物中的一种与CYP3A4的抑制剂或诱导剂，如阿扎那韦，伊曲康唑，利托那韦，伏立康唑或西柚汁必须密切监察，因为可能需要药物的剂量调节。某些CYP3A4的诱导剂，如利福平，苯妥英，圣约翰草不应与这三个药物合用，因为这些制剂可以降低他们的生物利用度。吉非替尼的表观分布容积（1400L）比厄洛替尼和埃克替尼（厄洛替尼 131-233L vs. 埃克替尼355L）要大很多，这说明吉非替尼更倾向于分布到组织内，而厄洛替尼和埃克替尼则具有更高的血液浓度。吉非替尼在人体试验中的肿瘤血浆浓度远远高于厄洛替尼，因此，吉非替尼更具肿瘤组织聚集性，这可能是由于侧链差异导致药代动力学特征的不同，吉非替尼在肿瘤组织中浓度高，血浆中的浓度低，而厄洛替尼在血浆中的浓度高，并且血浆浓度水平与外周的毒性相关。上一段没看懂？没关系，郝教授来给你解释:吉非替尼和厄洛替尼在体内的存留时间要比埃克替尼长很多，所以前两者每天只需服药一次，而后者要每天服药三次。有研究表明，吸烟会加快服用厄洛替尼的患者的体内消除和排泄，而对于吉非替尼的体内代谢没有影响，所以如果患者在服用厄洛替尼的同时吸烟，药效会降低。厄洛替尼在体内的浓度高低受食物影响很大，如果是空腹服用，吸收率为60%，但如果与食物同服，吸收率可达100%，但千万不要认为吸收多了是好事，这会增强厄洛替尼的副作用。所以厄洛替尼还是尽量不要与食物同服，在餐前1小时或餐后2小时服用。 相反，吉非替尼则没有这样的特性，与食物同服没有吸收率上的变化，总体平均在59%。和大多数药物一样，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼都要经过肝脏细胞中的肝药酶来代谢失去活性达到为人体解毒的目的。有些药物和食物能够增强或降低肝药酶的活性，因此使得同服的药物有效性和副作用减弱或增强。如阿扎那韦，伊曲康唑，利托那韦，伏立康唑或西柚汁，它们都是肝药酶抑制剂，与它们同服的药物就会活性增强，因此就需要调节药物的剂量以避免中毒。还有些药物是肝药酶诱导剂，如利福平，苯妥英，圣约翰草与它们同服的药物的活性就会减弱。因此，这三种"替尼"不应于与上述药物同时服用。吉非替尼更容易分布在肌肉、脂肪等人体各种组织中，而厄洛替尼和埃克替尼则更多分布在血液中，这对于不同药物对各种不同肿瘤的治疗选择上有重要的参考意义。由于这三种药物的分子结构各不相同，因此它们对不同组织的亲和力也不同。吉非替尼在肿瘤组织中浓度高，血浆中的浓度低，而厄洛替尼在血浆中的浓度高，并且血浆浓度水平与外周的毒性相关。
（表3：三种药物的药物动力学参数比较）
吉非替尼（易瑞沙）
（250mg/day）盐酸厄洛替尼（特罗凯）
（150mg/day）盐酸埃克替尼（凯美纳）
（375mg/day）
达峰时间（Tmax）3-7h4h0.5-4h
AUCss (mg*h/L)1.5-5.815.25.89
消除半衰期（T1/2）48h36h6h
生物利用度（F）59%（食物对其没有影响）60%（和食物同服达100%）——
血浆蛋白结合率90%95%——
代谢酶CYP3A4CYP3A4&CYP1A2CYP3A4&CYP2C9
表观分布容积（Vd）1400L（癌症患者）131-233L355L（空腹）或113L（餐后）
达到稳定血药浓度的时间（T）7-10d7-8d7-11d
最大耐受剂量（MTD）800-1000mg150mg——
人体肿瘤：血浆浓度比NSCLC (n=12)68:14例 (3 NSCLC)0.56:1——
6用药指导
使用酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，一般在用药3周左右进行评估，如果有效继续用药；如果无效，应当停药，改用其他有效治疗。 用药有效的病人，应当按时、准时服药，不要自行停药。停药后肿瘤会很快复发，并且加速进展。使用有效的靶向药物，不可擅自停药。用药、停药都应在医生指导下进行。
本帖最后由 tianchunzzy 于 2015-8-25 10:59 编辑
仅供参考，感觉还是不错的资料，很多方面写得比较详细透彻，甚至比某些文献解释的还细致。
当然纠正一下上面对于分子式的介绍（红圈内的才是侧链，右边的是母体结构，文中解释反了）
另外吉非替尼和厄洛替尼虽然都针对EGFR-TKi，但是实际吉非替尼和厄洛替尼在使用中并不像理论中和文献中所述无差别，动物实验结果显示在某些肿瘤模型中厄洛替尼完全无效，但当换成吉非替尼时可以达到非常好的压制效果（当然相反的案例也存在）。因此当其中一种失效时绝不意味着另一种绝对也会失效（具体原因未知，毕竟文献上普遍认为是同样的效果，但事实上实验结果与绝大多数文献观点有严重偏差） 感谢。学习了很多。顺便问下。耐药性哪个慢点。我其他都看懂了。就是耐药性那点没怎么看明白。忘解答 YyLll 发表于 2015-9-2 22:47
感谢。学习了很多。顺便问下。耐药性哪个慢点。我其他都看懂了。就是耐药性那点没怎么看明白。忘解答
耐药方面这个真没区别吧，因为针对靶点其实是一样的，母体结构都是一样的，区别仅仅只是侧链，侧链的主要目的不是抑制靶点，所以谈不上增强耐药性。
侧链的主要作用是与靶点的结合，侧链的细微区别决定了其靶点与其的结合特异性及牢固性区别，实际情况西方人种普遍对厄洛替尼更容易有效，而亚洲人种普遍对吉非替尼更有效一点（当然不排除个例），这方面不建议看西方的文献进行作为依据，因为人种不同 有两点疑问求教一下，首先，版主上述文献中提到的“亚裔女性，非吸烟者”适用于易瑞沙，吸烟者适用于特罗凯，这个观点确实成立吗？另外还听说一种是19外显因子突变选易，21突变选特，这个您能否一同给解答，其次，按照文献的说法易瑞沙耐药后换用特罗凯未必会没有效果，不知道我这么理解对吗，我也是抱着很多疑问希望您能帮忙解答一下。 本帖最后由 tianchunzzy 于 2015-9-7 10:32 编辑
我很懒8 发表于 2015-9-6 17:26
有两点疑问求教一下，首先，版主上述文献中提到的“亚裔女性，非吸烟者”适用于易瑞沙，吸烟者适用于特罗凯 ...
①吉非替尼在亚裔中疗效比厄洛替尼好这点是绝对的，否则也不存在后面吴一龙教授要去折腾基因检测之类的事情，吉非替尼在欧美白人中几乎是无效的，若不是在中日等亚洲国家疗效突出估计差点就被废药了。
②至于在女性中易瑞沙的效果更明显的一个原因可能在于女性的雌激素分泌及体脂水平，吉非替尼的一大特点是脂溶性而非水溶性，因此在体脂较高的环境下更易吸收也是可以理解的。
③至于吸烟更适于厄洛替尼的原因尚不是很了解，只是有不少文献明确指出吸烟对于肿瘤的相关影响，其更容易出现鳞癌而不是腺癌，可能是由于大量致突变物质诱导而非正常人本身细胞DNA编码错误，从这点来说我个人认为仅仅只是相对于吉非替尼更有效而不能谈得上很有效，毕竟吸烟致癌的患者相对于EGFR突变，KARS突变及其他突变产生的概率更高。
④“19外显因子突变选易，21突变选特”，不是很理解，毕竟易瑞沙和特罗凯的母体结构是相同的，针对的靶点也是相同的，主要区别应该还是在侧链上，所以不太理解为何会对外显子突变类型会有选择性，这方面尚未看到较好阐述相关原因的文献.....
⑤“易瑞沙耐药后换用特罗凯未必会没有效果”，关于这点非常非常肯定的说是正确的，实验动物的结论已经非常明显了，国外在做naiyao时使用的是厄洛替尼，而且这类相关文献非常多，以至于几乎看不到几份拿吉非替尼做naiyao实验的论文。但是到了国内以后给小鼠厄洛替尼几乎不需要1周时间肿瘤疯长的速度几乎不亚于空白对照，而给吉非替尼后却能确确实实的压制住。主要怀疑可能还是接种的瘤体细胞来源问题，当然也不排除可能是动物自身问题。反之推到至人身上也是一样的。这方面的原因估计可能是部分人或动物种属正常基因细节上的差异（我认为可能占相当大的一部分原因）以及个体内环境的差异...... tianchunzzy 发表于 2015-9-7 09:56
①吉非替尼在亚裔中疗效比厄洛替尼好这点是绝对的，否则也不存在后面吴一龙教授要去折腾基因检测之类的 ...
听君一席话，胜读十年书啊，受教了！{:soso_e179:} {:soso_e179:} {:soso_e179:} 感谢楼主分享，获益匪浅。 十分感谢楼主的分享和解答 感谢楼主分享，获益匪浅