改写治疗结局！靶向治疗为这类肺癌患者打开希望之门
作者：TonyMET通路异常是非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的治疗靶点之一。
近年来，随着MET抑制剂相继获批，开启了MET 14号外显子跳跃突变（METex14跳突）NSCLC患者靶向治疗新时代。相关的研究进展不仅提高了诊疗的针对性和有效性，也为未来治疗策略的发展积累了高级别循证医学依据，提供了新的治疗视角。
什么是“METex14跳突”？
大约在40年前，间质-上皮细胞转化因子（MET）基因被发现，其位于7号染色体长臂上，含有21个外显子。
我们体内的MET基因，可以理解为是一本“书”，分为很多个章节，当所有章节完整且按正确顺序组装时，MET基因可以产出功能正常的MET蛋白，影响人体生长发育、伤口愈合等生命活动。
当MET基因异常时，这本“书”就会出现严重错误，例如：
[*]第14章节被意外删除→METex14跳突
[*]某些内容被多次重复印刷→MET基因扩增
[*]混入装订了其他“书”的章节→MET基因融合
这些错误会导致MET蛋白失控，不会在完成任务后自行降解，而是成为诱导肿瘤发生、侵袭、迁移的“帮凶”。
临床研究显示，约6%的NSCLC患者会出现MET基因异常。其中，METex14跳突的患者具有独特的临床病理特征，且预后较差，多见于肺肉瘤样癌 ：
[*]METex14跳突在肺腺癌患者中的发生率约为3%；在肺鳞癌患者中发生率为1%-2%；在肺肉瘤样癌患者群体中发生率为13%-22%。
[*]携带METex14跳突的NSCLC患者同时伴有EGFR突变的比例为0.3%-10%，同时伴有EGFR基因扩增的比例为6.4%-28.5%。
[*]METex14跳突一般多发生于老年患者，患者中位年龄为72.5岁。
METex14跳突：MET-TKI革新治疗格局
METex14跳突预示着疾病的恶性程度更高，预后更差。这部分患者进行化疗、免疫治疗、甚至是多靶点TKI治疗的疗效都相对有限。既往临床研究结果显示，METex14跳突NSCLC患者接受一线化疗的中位总生存期（mOS）只有6.7个月；免疫治疗也仅能带来1.9个月的中位无进展生存期（mPFS）。MET抑制剂的出现，才彻底改变了METex14跳突NSCLC患者的治疗实践，使其生存获益得到极大改善。
最初进入临床探索的为非选择性多靶点的Ⅰa型MET抑制剂，如克唑替尼，不过针对METex14跳突，克唑替尼显示的疗效并不如其所针对的其他靶点那么好。高选择性、高特异性的Ⅰb型MET抑制剂，能够锚定 MET 较为独特的铰链区域，选择性抑制 MET 激酶，目前研究进展突出，常被临床作为优先考虑使用。
而且目前上市的5种Ⅰb型MET抑制剂在治疗中表现出相对一致的特点，如较高的客观缓解率（ORR）、快速起效等，组织检测METex14跳突NSCLC初治人群的ORR为51.4%～75%，mPFS为11.7～14.3个月，mOS为19.6～25.4个月。
安全性方面，应用MET抑制剂常见的不良反应为外周水肿和肝功能损伤。外周水肿往往从患者脚部逐渐扩展至脚踝，并延伸至小腿和膝盖等多个部位，范围逐渐扩大，呈现出坚硬、非凹陷以及皮肤变黑等特点。通过调整MET抑制剂剂量、联合应用小剂量利尿剂、中医疗法以及在排除血栓后采用机械压力治疗等综合治疗措施，一定程度上可以使严重水肿患者达到获益平衡。此外，MET抑制剂与其他药物联合使用时容易引起肝功能损伤，需要引起患者重视。
高质量的临床研究为临床实践提供了切实有效的治疗方案，临床应用时还应结合考虑药物多样性、经济性、不良反应谱的差异性等，以及药物针对脑转移的疗效数据，这些对患者的个体化治疗选择至关重要。
精准检测，全力赋能METex14跳突靶向治疗
精准检测MET异常是实现MET靶向治疗的前提。目前国内外的主要诊疗指南均推荐所有晚期NSCLC（包括腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等）患者在诊断时常规进行METex14跳突检测。
METex14跳跃突变可使用实时定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）、DNA二代测序（NGS）或RNA二代测序（NGS）进行检测，不同检测方法各有其优缺点，必要时可相互验证或补充检测。
[*]RT-qPCR是针对RNA的检测方法，其检测METex14跳跃突变的准确率高，平台可及性高，周期短，但可能存在漏检情况。例如，Y1003位点氨基酸突变或缺失等与METex14跳突功能较为相似、罕见且特别的一类MET变异形式，可能会导致漏检。此外，RT-qPCR对样本质量要求较高，需防止样本在各阶段发生RNA降解。
[*]DNA NGS以DNA作为检测的目标，该方法通量高，准确性较高，但检测周期往往偏长，且检出率可能会受多种因素影响，例如，引物设计、生物信息分析能力或探针覆盖等。另外对于NGS生物信息分析所依据的数据库要求是应包含完备的METex14跳突位点信息，并且此数据库还需周期性地开展更新。
[*]RNA NGS能够直接对METex14跳突予以检测，其检测范围覆盖清晰，检测分析相对便捷。不过，该方法同样对样本的质量有着较高要求，检测所需周期较长，在可及性方面表现较弱。类似RT-qPCR，对于某些较为罕见的MET变异类型也可能存在漏检现象。
目前，MET基因异常的检测既可以在院内检测也可以通过院外的检测机构进行，患者可以根据自身情况评估选择。
此外，因为进行基因检测的患者病理组织非常宝贵，为了避免需要补充检测但组织耗尽的情况，同时避免如RT-qPCR可能漏检少见或罕见的突变，如条件允许，建议首选大pannel做全面检测；如选择小pannel，至少应包含NCCN指南推荐的十大「必检基因」（EGFR、ALK、ROS1、HER2、MET、KRAS、BRAF、RET、NTRK、PD-L1）。
[*]初诊为肺腺癌的患者，可选择小pannel，基本可以覆盖适用靶向药；初诊为其他类型的肺癌患者，则建议选择大pannel，因为需要从更大范围去匹配药物。
[*]初次诊疗的肺腺癌患者，可选择小pannel，基本可以覆盖一线用药治疗；如果是复发治疗，则建议选择大pannel，查找耐药原因，并匹配下一步的治疗方案。
[*]只考虑靶向治疗的患者，可以选择小pannel，但需要确认检测产品能否覆盖肺癌所有靶向用药；也考虑免疫治疗的患者，需要考虑大pannel，全面评估免疫治疗的效果和副作用。
MET抑制剂治疗耐药后怎么办？
MET抑制剂的耐药不可避免，在临床实践中，建议MET抑制剂耐药后进行二次活检及NGS检测，了解耐药机制，寻找个体化的治疗方案。针对不同耐药机制，可通过不同类型MET抑制剂间的互换、采用系统性的化疗或化疗联合免疫治疗或抗血管治疗等多种方式克服。
20%-35%的患者进行耐药后分子诊断可能发现MET依赖型耐药机制。其中，约1/3的MET 依赖型机制导致的耐药可通过 I/II 类MET抑制剂序贯治疗解决，但临床证据有限。对于序贯MET抑制剂治疗无效的患者，可尝试MET单抗或EGFR/c-Met双特异性抗体。
非MET依赖型耐药机制可通过MET抑制剂与其他靶点药物联合应用克服。如对于下游 RAS/MAPK通路激活，MET抑制剂联合MEK抑制剂能够抑制携带METex14跳突-KRAS G12D共突变细胞的生长；旁路途径激活如HER2扩增或BRAF扩增，联合应用MET-TKI与相应靶向药物理论上能够产生疗效。
对于MET非依赖性耐药机制或更换MET抑制剂后效果欠佳的患者，如果局部或寡部位进展，也可以联合局部治疗。25%-47%的患者无法经二次活检及NGS明确耐药机制，或虽可明确耐药机制但无对应靶向治疗方案。对于这部分患者，如出现明显症状、广泛的疾病进展，应进行含铂双药化疗、免疫治疗、抗血管治疗或联合治疗。
小结
在十几年前，合并MET基因异常的NSCLC患者在临床中还被认为是预后极差，甚至是无药可医的疾病。而今在医学技术进步、新药研发、医保助力的多方努力下，我们见证了针对这类罕见靶点突变药物从无到有，再到患者触手可及的历程。未来，小爱也希望能够见证更多针对MET靶点的治疗药物问世，为更多患者带来新的希望！
参考文献 Malik R,Mambetsariev I,Fricke J,et al. MET receptor in oncology From biomarker to therapeutic target. Adv Cancer Res. 2020;147259-301. 韩宝惠, 陈军,等. MET异常NSCLC诊疗专家共识（2025版）. 中国肺癌杂志, 2025, 28(2): 1-10. DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2025.102.01. Gow CH, et al. Lung Cancer. 2017; 103:82-89. Sabari JK, et al. Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091. 张静娴,等.MET14外显子跳跃突变非小细胞肺癌的治疗现状《国际肿瘤学杂志》2023，50(01)10.3760/cma.j.cn371439-20220930-00007. Yu Y, Guo Q , Zhang Y, et al. Savolitinib in patients in China with locallyadvanced or metastatic treatment-naive non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: results from a single-arm, multicohort, multicentre, open-label, phase 3b confirmatory study. Lancet Respir Med, 2024, 12(12): 958-966. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00211-X Yu Y, Zhou J, Li X, et al. Gumarontinib in patients with non-small-cell lungcancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 1b/2 trial. EClinicalMedicine, 2023, 59: 101952.doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101952 Yang JJ, Zhang Y, Wu L, et al. Efficacy and safety of vebreltinib in patients with advanced NSCLC harboring MET exon 14-skipping: Results of 2.5-year follow-up in KUNPENG. J Clin Oncol, 2024, 42(16_suppl): 8557.doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8557 Mazieres J, Paik PK, Garassino MC, et al. Tepotinib treatment in patients with MET exon 14-skipping non-small cell lung cancer: Long-term follow-up of the VISION phase 2 nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol,2023, 9(9): 1260-1266. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.1962 Wolf J, Hochmair M, Han JY, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer: final results from the open-label, phase 2 GEOMETRY mono-1 trial. Lancet Oncol, 2024, 25(10): 1357-1370. doi:10.1016/S1470-2045(24)00441-8 National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 1. 2023. 李舒展, 张新伟. MET 基因改变的非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗策略. 中国肺癌杂志, 2023, 26(9): 684-691.
审批码TAB0044273-96089有效期为2025-04-15至2026-04-14资料过期，视同作废
页:
[1]