双免K-E组合无化疗，客观缓解率达40.4%，PD-L1阴性依然有效
作者：seacat
2022年癌症免疫治疗学会（SITC 2022）报道了帕博利珠单抗（K药）联合可溶性LAG-3蛋白eftilagimod alpha(简称efti；研发代号IMP321)，一线治疗晚期非小细胞肺癌，参与研究的患者超7成为PD-L1低表达或阴性，然而总体的客观缓解率仍达40.4%，中位缓解持续时间达21.6个月。
热门免疫治疗靶点LAG-3
自PD-1/PD-L1、CTLA-4这两大免疫检查抑制剂进入临床以来，免疫治疗已经极大改变癌症治疗的面貌，例如接受免疫治疗的无驱动基因变异的晚期非小细胞肺癌5年生存率有了成倍的提升，不少晚期，局部晚期患者经过免疫治疗也有了临床治愈的希望。
然而单药免疫治疗在未经筛选的患者中有效率偏低，肿瘤微环境中仍然存在其他免疫抑制性因素，降低了现有免疫疗法的疗效。在各种免疫抑制因素中淋巴细胞激活基因－3（LAG－3）已成为癌症治疗中最有前景和潜力的靶点之一。
这个LAG-3有点怪，虽然是抑制性的免疫检查点，但却又叫淋巴细胞激活基因-3，这说明LAG-3是有正反两面的作用。
一方面，在抗原长期刺激的环境下（如慢性炎症、肿瘤），在活化的T细胞上表达，当其与抗原呈递细胞（APC）上的MHCII结合时能促进细胞毒性CD8 + T细胞耗竭，防止免疫系统过度攻击自身，但这又给恶性肿瘤开了逃生之门。
另一方面，LAG-3又能促进树突状细胞（DC）的活化和成熟，DC细胞可以识别抗原，认出肿瘤长什么模样，它们也可以在MHC蛋白的作用下制备和呈递抗原，告诉T细胞肿瘤长什么模样，快扩军做好战斗准备。LAG-3促进DC细胞活化和成熟，有利于重新激起免疫系统对肿瘤的反应。
针对LAG-3的两方面作用，针对LAG-3也有不同的治疗策略。
第一种策略就是常规的针对LAG-3的拮抗性抗体，阻止T细胞上的LAG-3与APC上的MHC II结合，从而阻止CD8 + T细胞耗竭，重新激活抗肿瘤免疫。这种策略的典型例子就是百时美施贵宝开发的抗LAG-3单抗Relatimab。今年3月，百时美施贵宝的抗PD-1（纳武利尤单抗，O药）和抗LAG-3（Relatimab）的组合治疗方案被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。与O药单药治疗相比，这种新型免疫治疗组合将中位无进展生存期（PFS）增加了一倍以上（10.1个月对4.6个月）。
第二种策略则是利用可溶性LAG-3蛋白促进DC细胞的活化和成熟，来激活CD8 + T细胞。此外LAG-3蛋白也可以与APC细胞上的MHC II结合，从而阻止CD8 + T细胞表达的LAG-3与APC细胞的MHC II，减少CD8 + T细胞耗竭。今天要介绍的efti（IMP321）就是这一策略的典型例子。根据TACTI-002研究的早期结果，今年10月，FDA授予efti快速通道资格，将其与帕博利珠单抗（K药）联用作为PD-L1肿瘤比例评分（TPS）至少为1%的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者的一线治疗。
图一 针对LAG-3的两种治疗策略，可溶性LAG-3蛋白和抗LAG-3单抗
K-E组合一线治疗，疗效超历史数据
SITC 2022大会报道了TACTI-002研究A部分的研究结果，在研究A部分中K药联合efti一线治疗（初治）晚期非小细胞肺癌患者，入组患者无EGFR敏感突变和ALK融合，不限定PD-L1状态。
研究A部分纳入了114例患者，35.1%的患者为鳞癌，35.6%的患者PD-L1 TPS<1%，42.2%的患者PD-L1 TPS 为1%-49%。
结果在意向治疗人群（ITT），即签署了知情同意文书的患者（114例，不一定都实际用药），根据iRECIST标准评估的客观缓解率（ORR）为40.4%，而在疗效可评估人群中（101例），根据iRECIST标准评估的ORR为45.5%。
图二 iRECIST标准和RECIST标准评估的肿瘤缓解情况汇总
K药联合efti的疗效是持久的，中期分析显示中位缓解持续时间（DOR）为21.6个月，客观缓解的患者中在6个月内疾病进展的比例低于10%。中期分析显示的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月。6 例患者完成了 2 年的治疗，而 24 例患者在数据截止日期仍在接受治疗。
图三 患者缓解持续时间图，蓝色为完全缓解患者，黄色为客观缓解，灰色疾病稳定，粉色为疾病进展，可见即使疾病稳定患者多数也能维持超过6个月。
不论PD-L1表达高低，患者均有疗效，而且在PD-L1<1%和PD-L1 1%-49%的患者中疗效优于K药单药历史数据。随着PD-L1表达增加，缓解率也随之提高。鳞癌和非鳞癌患者缓解率也差异不大，详见下表：
图四 不同PD-L1表达和不同病理类型的客观缓解率和疾病控制率
K-E组合疗法安全性与先前的研究报告一致。12.3% 的患者发生了 3 级或更高级别的不良反应 (AE)，10.5% 的患者发生了严重的 AE。9.6% 的患者因AE导致治疗终止，3例患者出现导致死亡的 AE 。
常见任何级别 AE 为瘙痒症 (20.2%)、乏力 (19.3%)、皮疹 (13.2%)、腹泻 (10.6%) 和疲劳 (10.5%)。各 1 例患者报告了 3 级腹泻和疲劳。
TACTI-002研究 B 部分的数据在 2022 年世界肺癌大会期间公布，K-E组合在抗 PD-1/PD-L1 治疗进展的非小细胞肺癌患者的二线治疗中显示出令人鼓舞的 PFS 和 OS。中位 OS 为 9.7 个月，18 个月 OS 率为 36.5%，3 6 个月的 PFS 率为 25%。
总结：K-E组合在无驱动基因异常的晚期非小细胞肺癌一线治疗中展现出令人鼓舞的疗效，尤其是PD-L1<1%和PD-L1 1-49%的患者也有较历史数据更好的疗效，同时耐受性较好，期待在更大规模的对照研究中验证K-E组合的疗效，为PD-L1低表达或无表达患者带来无化疗一线免疫治疗方案。
参考文献Iams W, Felip E, Majern M, et al. Combining the antigen-presenting cell activator eftilagimod alpha (soluble LAG-3) and pembrolizumab: efficacy results from the 1st line non-small cell lung cancer cohort of TACTI-002 (Phase II). Presented at: 2022 SITC Annual Meeting; November 8-12, 2022; Boston, MA. Abstract 1470. Immutep reports new positive interim data from its phase II study of LAG-3 candidate, eftilagimod alpha, in 2nd line PD-X refractory NSCLC. News release. Immutep. August 1, 2022. Accessed November 10, 2022.https://bit.ly/3JnIWPU
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